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非甾体抗炎药联苯乙酸的合成研究_论文

卫 生 与健康  I  ■ 非 甾体 抗炎药联苯 乙酸 的合 成研究  赵从 东 冉 娜 吴多清  ( 南职 业技 术学 院生物 工 程学 院  海南  海 口 5 0 1 ) 海   726  [ 摘  要 ] 联苯 乙酸 为一 种 理想 的非 甾体抗 炎药 ,临床 上 主要 用 于治 疗 急性 软组 织 损伤 、退行 性 肌 肉骨骼 和 关节 炎 等疾 病 。和其 它 口服 非 甾体抗 炎药  常见 的胃肠道 副作用 相 比,联 苯乙酸 的不 良反应发 生率 较低 ,具有 经济 、高效和 安全 的优点 。本文 以联 苯为起 始原料 ,经 酰化 ,w 1gr d 反应 、水 解三步  {l eo t 制 得联 苯乙酸 。通 过对各 步反应 工艺进 行研 究 , 定 了理想 的反应 条件 ,三步 反应总 收率 为 6 .% 此合 成路线 简便 易行 ,机理 明确 ,值得在 工业 生产 中推 广 。 确 57 .   [ 关键 词] 联苯 乙酸 合成 酰 化 w 1gr d 反应 水解  {i eo t 中图 分类 号 : 5 4 2 R 7 .6  文献标 识码 :  A 文章编号 :09 9 4 (0 0 1 2 40  10  1X 2 1) 卜08 —2 联苯 乙酸和 其它 口服 非甾体抗 炎药 常见 的胃肠 道副 作用相 比 , 苯 乙酸  联 的不 良反应发 生率较 低 ,这 使其 成为 了治疗 关节 炎和肌 肉疼痛 等疾病 的新 宠  儿一 。但 i前 ,合 成 联苯 乙酸 的 收 率 不 高 。因此 ,国 内外 很 多 的研 发 单  l l 位 对 于其合 成 产生 了浓厚 兴趣 ,在合成 路 方面 做 了大 量 工作 , 旨在 探 索 出   种 经 济 、 合理 、操 作 简 单 的合 成 路 线 , 以便 用 于工 业 化 大 生产 。文 献  报 道 ,主 要有 以下 五种 合 成 路线 。路 线一 以联 苯为 原 料 ,经 乙酸 酐 酰 化 、     w 1gr d 反应 翩备 中间 体硫代 联苯 乙酰 吗啉 ,再经过 水解得 到联 苯 乙酸。 {]e o t   各 步 的收率 都较 高  其 中酰化 收率 8 % 9 %,制备联 苯 乙酰 吗啉 粗 品的收  9  2 率 为 7 .% 8 8 ,制各 联苯 乙酸 的收率 为 8 .% 。路线二 以联 苯为 原料, 经 氯  96 r 甲基化 反应制 得 4 苯 基苄基 氯, 一 ~ 4 苯基苄 基氯 与 N C 作 用得 联苯 乙腈, 后  aN 最 经 硫 酸水 解 制 得联 苯 乙酸 l。路 线 三 以联 苯 为原 料 ,经 氯 甲基 化 、腈 化 、 { 1   胺 化 、硫代 、水解 反应 制 备联 苯 乙酸 i 。路线 四 以苯 乙腈 为 原料 , 硝化 、 经   还 原 、偶联 和水 解反 应制 得联 苯 乙酸 ,反应 总 收率 为 2 . % 。路线五 以  7 6  ] 苯 乙腈为 原料 ,经硝 化 、水 解 、还 原 、偶 联反 应 制得 联 苯 乙酸 ,其 反应 总  收率 为 3 . % 。 37    以上 五 条路 线 中 ,路 线 l以联 苯 为主 要 原料 ,整 个路 线 为 经典 反 应 ,   反 应 机 理 明确 ,所 有 原 料均 简便 易 得 , 总 收率 较 高 。路 线 2、3、4、5   反 应 中均采 用 了剧 毒 的氰 化物 为 原料 ,操 作危 险 大 ,环 境 污染 严重 ,并 且  这 四 条路 线 的 总 收率 均不 高 。   综上所 述 ,选用 第 一条 路 线制 备联 苯 乙酸 ,是 比较 理 想的 。本 论文 采  用此 路 线为 基础 , 以联苯 为起 始 原料 ,经 乙酸 酐 酰化 得 到 乙酰 联苯 、再 经  w lgrd i l e o t反应得 到硫 代 乙酰 吗啉 ,最 后水解 得到 联苯 乙酸粗 品 ,经过 重  结晶得 到 高纯 度 的联 苯 乙酸 。在试 验过 程 中 ,经过 反复 摸 索各 原料 投 料 比  例及 实 验操 作 ,确定 了最 佳 的物 料 比例 和 反应 条件 ,为 规模 化 生产 联苯 乙  酸 打 下基 础 。   一 在 此 基 础 上 ,做 了 不 少 的 实验 摸 索 ,最后 确 定 了 最优 的实 验 条 件 。   2 1各 步反 应 中物料 最佳 比例的摸 索    参 照文 献 上各 物 料 间 的 比例 ,做 了不 同 比例 的投 料 ,考 察 反应 情 况 。   经 过 比较 ,最 后 确 定 了最 佳 的 物 料 比例 。具 体 为 :   2 1 1制备 乙酰联 苯 时物料 的 比例 摸索  .. 在合 成 乙酰 联苯 时 , 固定三 氯化 铝 和二 硫 化炭 的文 献 配 比,通过 改变  联 苯 和 乙酸 酐 的 配 比, 考 察 反 应 情 况 ( 表 1) 见 :   表 1 原料 相对 摩尔 比及产 品收率    名称  联 苯  乙酸 酐  摩尔比及产品收率酉分比  i   1   l   1 15 . 2  l   L3 5  7   l   L6 5  2   i   1 7  .8 5 产品收率  7 .% g 1  8 ,% 46  g.   O 3% 8.% 96   9.9 Oo  6 考虑 到 联 苯和 乙 酸 酐反 应 的理 论 比例 为 1:l ,而 文献 两 者 比例 为 联  苯:乙酸酐 = :11 5 所 以在文献 比例 的上下 做 了两 者 比例的调 整进 行实验  1 .2, 摸 索 。通过 实验可 以看 出 ,当两者 比例 为 1 时,收率 明显低于 文献 比例 的  :1 收 率 ,而 当把 乙酸酐 的 比例 调大 的时 候,产 品收 率也有 较 明显 的提 高,但通  过数 据 比较可 以看 出,当两 者 比例 为



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